Stredomorské dobytie, 334-331 BC
Alexandrovi sily sa stretli s perzskou armádu pod Memnon Rhodose na rieke Granicus na západnom cípe Malej Ázie a porazil ho za jediný deň. Macedónci stratili niekoľko mužov, zatiaľ čo nepriateľ utrpel ťažké straty. Tisíce gréckych žoldnierov, ktorí bojujú za Perzii boli rúbať bez milosti. Západnej Perzské veliteľstvo v Sardis odfotil. Tiež grécke mestá na pobreží Egejského mora boli oslobodení, neutralizáciu perzské loďstvo, ktorý je potreboval ako základne s cieľom udržať kontrolu nad Egejského mora. Vnútrozemským kampaň, v ktorom Alexander chytil Gordium a iné perzské pevnosti, dokončil dobytie Malej Ázie.
macedónskej guvernéri a posádky vojakov boli ponechané držať dobyté územie, zatiaľ čo Alexander presunul na juh smerom k fenického pobrežia. Porazil sily perzského kráľa Dariusa III u Issus roku 333 pnl, a niektoré z perzského kráľovského pokladu, Alexander nutne potreboval, padol do jeho rúk. Bol odmietnutý Darius 'ponuku rozdeliť ríšu Alexander. Po siedmich mesiacoch obliehania Macedónci sa Tyre, v južnej Fenície, a po dvoch mesiacoch obliehania Gazy, v južnej Palestíne, získanie kontroly nad pobreží.
Alexander presunul do Egypta, kde strávil zima 332-31. Egypťania ho prijali ako osloboditeľov od Peržanov. Za predpokladu, že titul faraóna, Alexander robil obete egyptských bohov a vyhlásil so synom boha Ammon. (Všetky faraóni mali byť napoly božské.) Nariadil výstavbu novej prístavné mesto, byť nazývaný Alexandria (rovnako ako mnoho iných miest založené ním).
Dobytie Perzie, 331-330 BC
Z Egypt Alexander pochodoval na sever do Damasku a prešiel Mezopotámii na jeho ceste cez srdce perzské Ríše. Darius, po jeho porážke pri Issus, utiekol do Babylon, kde sa zhromaždil veľký novú silu. Presun na sever do Arbel (Erbil), on vzal jeho stanovisko k neďalekých pláňach Gaugamel. Alexander porazil nepriateľské sily, ale perzský vládca opäť unikol. Tvrdenie, že Darius abdikoval, Alexander deklaroval seba Veľký kráľ perzskej ríše.
mace