V roku 1938 Fermi získal Nobelovu cenu za fyziku za "objav nových rádioaktívnych prvkov vytvorených neutrónovými ožiarenia, a za objav jadrových reakcií vytváraných pomalými neutrónmi. "On a jeho rodina išla do Štokholmu, Švédsko, kde prevzal cenu. Fermis potom emigroval do Spojených štátov, aby sa vyhli talianskej fašistického režimu. Fermi sa stal profesorom fyziky na Kolumbijskej univerzite v roku 1939.
v New Yorku, Fermi počul o záveroch, ktoré Hahn, Strassmann, Meitner, a Frisch dosiahli. Experimenty boli opakované na Columbia University s podobnými výsledkami a závermi, čo naznačuje možnosť jadrovej reťazovej reakcie.
Zatiaľ, Fermi a ďalšie dva vedci, Leo Szilard a Eugene Paul Wigner, sa stal znepokojení možnosťou, že vedci v nacistickom Nemecku môže dosiahnuť reťazovú reakciu a vyvinúť atómovú zbraň. Druhá svetová vojna (1939-1945) začala v septembri 1939, kedy Nemecko napadlo Poľsko. Skupina vedcov vypracoval list pre prezidenta Franklina Delano Roosevelta vyjadrujúci ich obavy o Adolfovi Hitlerovi za použitia atómovej zbrane by mali k dispozícii. Albert Einstein podpísal list a predstavil ju k prezidentovi. Z tejto udalosti vytvoril projekt Manhattan, krycie meno pre prísne tajné vedeckého tímu zostaveného v roku 1942 vyvinúť atómovú bombu pre Spojené štáty.
Fermi bol vyzvaný, aby výstavbu prvej atómovej hromadu. On a ďalšie kľúčové vedci, vrátane Szilard a Wigner začal pracovať na univerzite v Chicagu na jar roku 1942 pod vedením vedcov, robotníci postavený atómovej hromadu, alebo reaktor, pod stánkoch atletickom ihrisku univerzity. Dňa 2. decembra 1942, to reaktor produkoval prvý umelú reťazovú reakciu. Táto reakcia trval 28 minút a produkoval 200 wattov.
V septembri 1944, Fermi sa sťahoval do Los Alamos v Novom Mexiku, pomáhať v záverečnej fáze výstavby atómovej bomby. Bomba explodovala ako test v púšti blízko Alamagordo, Novom Mexiku, v júli 1945. Fermi bol prítomný na skúške, vedenie veľmi jednoduchý test určiť výbušné sily tým, že upustí malé kúsky papiera. (Prirovnal posunutie papierov v čase výbuchu sa vysídlenia skôr, kedy je vzduch bol ešte
