Prezrite si článok History Panama Úvod do dejín Panama
Karibik pobreží Panamy bol preskúmaný španielskou expedíciou pod Rodrigo de Bastidas o roku 1500. Tento región bol obývaný niekoľkých kmeňov Indov sa Cuna byť najväčší. V roku 1502 Krištof Kolumbus plával pozdĺž pobrežia strednej časti šije a nárokoval si územie pre Španielsko. Severné pobrežie Panamy bolo umiestnenie prvého španielskeho osídlenia na pevnine.
V roku 1509 španielska vláda vydala licencie Alonso de Ojeda a Diego de Nicuesa urovnať regióny zvedaví Bastidas a Columbus. Prvá kolónia bola založená v roku 1510 v San Sebastián (na to, čo je teraz severné pobrežie Kolumbie) a Nombre de Dios. Nemali prekvitať, však, pretože choroby, hladomor, a konflikty s Indiánmi. Prvá úspešná osada, Santa María, bola založená v roku 1510, kedy Vasco Núñez de Balboa presvedčení, že osadníci v San Sebastián presunúť na nové miesto na západnom pobreží zálivu Darien. Indiáni v novom mieste bol rýchlo utlmený a Balboa sa stal guvernérom novej kolónie. V roku 1513 Balboa zamieril cez šiju a objavil Pacifiku.
New World cesty Balboa. Menšie Mapa ukazuje Vasco Núñez de Balboa je cesta zo Španielska do Karibiku na 1501. Väčšiu Mapa ukazuje svoje cesty cez Karibské more. Počas 1501 a 1502, Balboa sa plavil pozdĺž severného pobrežia Južnej Ameriky k Hispaniola. On pomohol založiť kolóniu Darien v 1510. V roku 1513, Balboa prekročil Panamskou šiji a uvidel na Tichý oceán.
Balboa bol nahradený v velenia, a neskôr sa dal na smrť, tým Pedrarias de Avila, ktorý v roku 1519 založil mesto Panamy na južnom pobreží šije, aby slúžil ako sídlo vlády. Francisco Pizarro v roku 1531 vypustil jeho dobytie Peru od nového mesta. Kamenná cesta bola postavená z Panama City do Portobelo a všetky zlato, striebro a drahokamy prevzaté z peruánskych baniach odovzdané cez to k načítaniu do španielskych galeon na karibskom pobreží.
Privateers ostatných európskych krajín, najmä anglicko, obťažoval Španielsku Main (pevninská časť). V roku 1572 Francis Drake chytil mulica vlak pokladu prechod Isthmus. V čase svojej smrti v roku 1596 sa chystal zaútočiť na Portobelo. Prístav bol zajatý v roku 1601 William Parker, a bol vyhodený v roku 1668 Henry Morgan, ktorý sa vrátil v roku 1671 plieniť a horieť Panama City. V roku 1698 škótsky spoločnosť pokúsila založiť kolóniu u Caledonia Bay, ale španielska vyhnal je. Britský admirál Edward Vernon zachytil Portobelo v roku 1739. V roku 1746 Španielsko opu
[1] 